Publié le 28 septembre 2026 à 12:00 · Publication originale
Certaines mutations l'expliquent. LRRK2 phosphoryle Rab10, impliquée dans le trafic intracellulaire. Rab10 phosphorylée sur la thréonine 73 peut donc servir de lecture fonctionnelle de cette voie.
Le 26 septembre 2026, Neringa Pratuseviciute, Esther Sammler et leurs collègues publient dans "npj Parkinson's Disease" une étude sur 181 patients et 71 témoins.
Les porteurs de VPS35 p.D620N, mutation connue pour activer fortement LRRK2, servent de référence biologique.
Parmi les patients sans variante pathogène reconnue, 14% présentent pourtant une activité comparable ou supérieure.
Le séquençage ne fournit pas d'explication classique. La cellule montre pourtant que la voie est active.
Les chercheurs séquencent ensuite l'exome d'une partie de ces patients. Un criblage par interférence ARN fait émerger NECAP2 parmi les candidats capables de modifier la signalisation LRRK2.
Cela n'en fait pas un nouveau gène causal de Parkinson. L'expérience reste exploratoire et utilise des cellules A549.
Même prudence pour pRab10: il est mesuré dans des neutrophiles sanguins. Rien ne prouve qu'il reflète exactement l'activité cérébrale de LRRK2.
Mais l'étude révèle une hétérogénéité invisible au diagnostic clinique.
Des patients classés "Parkinson idiopathique" peuvent présenter une activation biologique de LRRK2 sans mutation pathogène reconnue.
ULTRA®
LUMA apporte une mise en garde essentielle.
En mai 2026, cet essai de phase 2b chez 648 patients atteints d'un Parkinson précoce n'a montré aucun ralentissement clinique avec l'inhibiteur LRRK2 BIIB122.
Pourtant, la cible était engagée: plus de 90% d'inhibition périphérique et jusqu'à environ 30% de réduction de pRab10 dans le liquide céphalorachidien.
Modifier un biomarqueur ne suffit donc pas à démontrer un bénéfice clinique.
REASON montre qu'un oligonucléotide antisens peut réduire jusqu'à 59% LRRK2 et jusqu'à 50% pRab10 dans le liquide céphalorachidien, y compris sans variante LRRK2. Il s'agit de pharmacodynamie.
NEULARK recrute en Europe des patients sélectionnés par un test compagnon génétique pour identifier une activité LRRK2 élevée.
L'étude publiée cette semaine suggère aussi que certains patients biologiquement LRRK2-actifs pourraient échapper à une sélection fondée uniquement sur les variants reconnus.
pRab10 n'est pas encore un test validé pour choisir un traitement.
Mais pour les futurs essais, mesurer la voie pourrait devenir aussi important que lire le gène.
BORIS GODUNOV
Une même maladie peut cacher des mécanismes qui ne répondent pas au même traitement.
Sources
Pratuseviciute et al., npj Parkinson's Disease, 26 septembre 2026
Biogen et Denali, LUMA, 21 mai 2026
Mabrouk et al., Nature Medicine, 2026
EU Clinical Trials Information System, NEULARK, 2026
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